Helikobakter pilori eradikasyonunda birinci basamak tedavi: bir cerrahi kliniğinin deneyimleri

Özet

Amaç: Helikobakter pilori (HP) dünyadaki en yaygın enfeksiyöz etkendir. Proton pompa inhibitörü (PPİ), amoksisilin (AMO) ve klaritromisinden (KLA) oluşan klasik tedaviye rağmen hastaların yaklaşık yarısı enfekte kalmaktadır. Biz PPİ temelli üçlü tedaviyle, bizmut sitrat (BS), PPİ, metronidazol (MET) ve tetrasiklin (TET) (BPMT) içeren dörtlü tedaviyi karşılaştırdık.
Gereç ve Yöntemler: Çalışmaya Mayıs 2008 ve Kasım 2013 tarihleri arasında, 14 gün süreyle lansoprazol (L), AMO ve KLA’den oluşan üçlü tedaviyi (LAK) kullanan 43 hasta ve BPMT kullanan 42 hasta dahil edildi. LAK grubu 14 gün L 30 mg 2x1, AMO 1000 mg 2x1 ve KLA 500 mg 2x1, BPMT grubu ise 14 gün BS 600 mg 2x1, omeprazol (O) 40 mg 2x1 ya da L 30mg 2x1, MET 500 mg 3x1 ve TET 500 mg 4x1 kullanan hastalardan oluşturuldu.
Bulgular: Demografik özellikler ve endoskopi bulguları her iki grupta da benzerdi. Eradikasyon oranları LAK grubunda %53,4 ve BPMT grubunda %78,5’ti (p<0,05). Tedaviye uyum zorluğu ve yan etkiler BPMT grubunda LAK grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (p<0,05).
Sonuç: Türkiye’deki yüksek antibiyotik direncinden dolayı, LAK tedavisinin etkinliği azalmıştır. BPMT rejimi, daha yüksek eradikasyon oranlarına ulaştığı için birinci basamak tedavide akılda tutulmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Helikobakter pilori, eradikasyon, üçlü tedavi, dörtlü tedavi

Giriş

Helikobakter pilori (HP), dünyadaki en yaygın enfeksiyöz etkendir (1). Aralarında gastrik adenokanserin de bulunduğu birçok mide patolojisinin önemli bir sebebi olduğu gibi, son dönemde yapılan araştırmalar sonucunda çeşitli hematolojik, nörolojik ve kardiyovasküler hastalıklarla da ilişkilendirilmiştir (2-6).

Helikobakter pilori’nin keşfinden sonra eradikasyonda 10 yılı aşkın süreyle 3’lü tedaviler standart olarak kullanılmıştır ve uzun yılardır kullanılmakta olan bu rejimlerde, iki antibiyotik ve bir proton pompa inhibitörü (PPİ) yer almaktadır. Bu tedavilerde kullanılan antibiyotikler çoğunlukla amoksisilin (AMO) ve klaritromisindir (KLA) (1, 4, 6-28). Ancak sonraki yıllarda daha değişik tedavi alternatifleri üzerinde durulmuştur (29, 30). Özellikle KLA direncinin tüm dünyada yaygınlaştığının anlaşılmasıyla da farklı tedavilere yönelimler hızlanmış ve bizmut sitrat (BS) içeren 4’lü rejimler yoğun olarak kullanım alanı bulmuştur (1, 3, 4, 6-14, 16, 18, 20-24, 26, 31-40). Ülkemizde de konuyla ilgili çalışmalar yapılmış ve KLA direncinin %50’lerin üzerine çıktığı, buna bağlı olarak da klasik 3’lü tedavinin başarı oranlarının kabul edilemez düzeylere indiği gösterilmiştir (2, 15, 19, 25, 27, 41).

Yapılan bunca çalışmaya karşın, cerrahi kliniklerindeki uygulamada, standart tedavinin dışındaki alternatifler fazlaca ilgi görmemektedir. Kliniğimizde HP eradikasyonu için son iki yıldır ağırlıklı olarak, ilaçların tamamı tablet formunda olmak üzere, 14 gün süreyle, BS 2×600 mg, PPİ 2x1 (omeprazol (O) 20 mg ya da lansoprazol (L) 30 mg), metronidazol (MET) 3 × 500 mg, tetrasiklin (TET) 4×500 mg’dan oluşan 4’lü rejimi (BPMT) kullanmaktayız. Ancak daha önceki yıllarda tüm hastalara lansoprazol 2x30 mg, AMO 2x1000 mg ve KLA 2x500 mg’dan oluşan klasik tedavi (LAK) uygulanmaktaydı. Çalışma birinci basamak HP eradikasyonunda en çok tercih edilen bu iki tedavi protokolünün karşılaştırılması amacıyla planlandı.

Ülkemizde birçok hastanede genel cerrahi kliniklerinin endoskopi üniteleri bulunmakta ve aktif olarak çalışmaktadır. Dünyadaki en yaygın enfeksiyöz etken olması ve özellikle mide kanseri ile olan yakın ilişkisi, HP eradikasyonu konusunda kanıta dayalı güncel bilgilerin takip edilmesini, sadece gastroenterologlar değil, genel cerrahlar için de önemli kılmaktadır.

Gereç ve Yöntemler

Bu çalışma Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin 26.12.2013 tarih ve 2013/460 karar numaralı etik kurul onayıyla yapılmıştır.

Mayıs 2008-Kasım 2013 tarihleri arasında, kliniğimiz endoskopi ünitesine başvuran hastalar retrospektif olarak tarandı. Endoskopik biyopsi ile HP tanısı almış ve 14 günlük tedavi süresini tamamlayıp sonrasında da kontrol endoskopi, üre nefes testi (Heliprobe, Noster AB, İsveç) ya da HP dışkı antijen testi (Antigen card test, Dialab, Avusturya) ile eradikasyon kontrolü yapılmış 85 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar Grup I (LAK) ve Grup II (BPMT) olarak 2 gruba ayrıldı ve tarafımızca yürütülen bir çalışma için arandıkları konusunda bilgilendirilerek kendilerine çeşitli sorular soruldu. Hastalarda eradikasyon oranları, tedaviye uyum zorluğu ve ilaç yan etkileri sorgulandı, sigara, alkol, ilaç öyküleri ve ek hastalıkları değerlendirildi. Ayrıca HP’ye eşlik eden prekanseröz lezyonların varlığını değerlendirmek için patoloji raporları da ayrıntılı olarak incelendi ve sonuçlar kaydedildi.

İstatistiksel Analiz
Verilerin istatistiksel analizi SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 15,0 istatistik programı (SPSS® Inc, Chicago, IL, USA) kullanılarak gerçekleştirildi. İstatistiksel karşılaştırmalarda ki-kare testi kullanıldı. Karşılaştırmalarda p<0,05 olduğunda istatistiksel olarak anlamlılıktan söz edildi.

Bulgular

Klasik üçlü tedavi (LAK) grubunda 43, BPMT grubunda 42 hasta vardı. Hastaların demografik karakteristikleri, ek hastalıkları, sigara, alkol ve ilaç öyküleri her iki grupta da benzerdi (p>0,05) (Tablo 1). Gruplarda endoskopik biyopsi bulguları açısından da anlamlı fark yoktu (p>0,05) (Tablo 2).

Tablo 1. Hastaların temel özellikleri

Tablo 2. Gruplardaki endoskopik biyopsi bulguları

Tablo 3. Gruplardaki tedaviye uyum zorluğu, yan etkiler ve eradikasyon oranları

Tartışma

Helikobakter pilori, gram negatif, spiral bir bakteridir ve dünyadaki en yaygın enfeksiyöz etkendir. Dünya nüfusunun yaklaşık %50’sini etkilediği düşünülmektedir. Gastrit, gastrik ve duodenal ülser, gastrik mukoza ilişkili lenfoma (MALT lenfoma) ve gastrik adenokanser etyolojisinde önemli bir etkendir (1-5). Ayrıca son dönemde yapılan araştırmalar sonucunda HP enfeksiyonunun, hematolojik (inatçı demir eksikliği anemisi, idiyopatik trombositopenik purpura), nörolojik (felç, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı) ve kardiyovasküler hastalıklar (iskemik kalp hastalığı) gibi gastrointestinal sistem dışı hastalıklarla da ilişkisi olduğu tespit edilmiştir (6).

Helikobakter pilori’nin 1983’deki keşfinden sonra gastrit ve ülser gibi hastalıkların tanı ve tedavilerinde büyük değişiklikler olmuştur (28). 1994 yılında ise, Dünya Sağlık Örgütü, Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı’nın (World Health Organization International Agency for Research on Cancer) (IARC/WHO), HP’nin, mide karsinogenezisi ile nedensel bir bağlantı içinde olduğu ve insanlarda kesin bir karsinojen olduğu sonucuna varmasıyla birlikte tüm dikkatler bu bakteri üzerine yoğunlaşmıştır (42). Mongolian gerbil modeli, düşük doz kimyasal karsinojen maruziyetinden bağımsız olarak, HP enfeksiyonunun mide kanserini uyarabileceğini göstermiştir (43). Özellikle Japonya’da 2000’li yılların başında yapılan gözlemsel çalışmalarda HP enfeksiyonunun hem intestinal hem de diffüz tip mide kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir (28, 44). HP’ye kanser gelişimi için atfedilen tahmini risk faktörü oranları %50-73 arasında değişmektedir (45). Kolombiya’da yapılan ve prekanseröz lezyonlara sahip, yüksek riskli hastaların değerlendirildiği randomize bir çalışmada, HP eradike edilen grupta mide kanserinde anlamlı gerileme olduğu görülmüştür (45). Çin’de yapılan başka bir randomize çalışmada ise, gastrik atrofi, intestinal metaplazi veya displazi olmayan bireyler arasında da HP eradikasyonunun mide kanseri riskini anlamlı olarak düşürdüğü gösterilmiştir (46). HP eradikasyonunun gastrik kanser üzerine etkileri daha ilginç çalışmalara da konu olmuştur. Japonya’da erken mide kanseri nedeniyle distal gastrektomi ve Billroth I anastomoz yapılan hastalarda HP eradikasyonunun rezidü midede de kanser riskini azalttığı gösterilmiştir (47).

Helikobakter pilori eradikasyonunda günümüzde çok çeşitli tedavi protokolleri kullanılmaktadır. 2000’li yıllardan önce standart 3’lü tedavilerin %95’lere varan başarı oranları olduğu söylenmekteydi (17). Fakat zaman içinde özellikle KLA direncinin artmasıyla bu oran %55’lere gerilemiştir (21). Bunun üzerine BS içeren 4’lü protokollere yönelim olmuştur. BS, anti-HP ve mukozal sitoprotektif etkilere sahiptir. Bu nedenle peptik ülser ve HP enfeksiyonunun tedavisinde BS içeren tedavilerin daha etkili olması beklenir (48). Nitekim yapılan çalışmalarla da bu etkinlik gösterilmiştir (4, 12).

Yaptığımız çalışmada 1. basamak HP eradikasyonunda en çok tercih edilen protokollerden ikisini karşılaştırdık. BPMT grubunda kullandığımız PPİ’ler -O ya da L- tedaviyi uygulayan hekime göre değişiklikler gösterdi. Ancak literatüre göre HP eradikasyonunda kullanılan PPİ’lerinin etkinlikleri arasında fark yoktur (49). Tedavi başarısını değerlendirmek için hastalar tedaviden en az sekiz hafta sonra kontrol endoskopi, üre nefes testi ya da HP dışkı antijen testi ile değerlendirildi. Yapılan çalışmalar bu testlerin ikisinin de benzer değerde olduğunu ve %90’ın üzerinde duyarlılık ve özgünlüğe sahip olduğunu göstermektedir (50). Yani bu farklar sonuçlarımızı etkilememiştir.

Değerlendirdiğimiz hastaların genel özellikleri ve endoskopik biyopsi bulguları arasında fark yoktu. Tedaviye uyum zorluğu ve yan etkiler değerlendirildiğinde ise BPMT grubunda, hasta şikayetlerinin anlamlı derecede fazla olduğunu gördük. Burada kullanılan ilaç sayısı (günde 13 tablet) ve dozunun yüksekliği etkili olabilir. Zaten BPMT protokolünün kullanım zorluğu, bazı çalışmalara da konu olmuştur (2). Burada antibiyotik yan etkisini azaltmak için ilaçların tok karnına ve bol su ile alınmaları gerektiği hastalara belirtilmelidir. Ayrıca, antibiyotik yan etkisini azaltmak ve eradikasyon başarısını artırmak için alternatif bir yaklaşım olarak probiyotik kullanımından da söz edilmektedir (6, 14).

Çalışmamızda eradikasyonlar değerlendirildiğinde ise, BPMT grubunda %78,5, LAK grubunda ise %53,4’lük başarı oranları karşımıza çıkmaktadır (Şekil 1). Mevcut fark istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. LAK grubundaki düşük oran ülkemizde daha önce yapılan çalışmalarla da uyumludur ve bu durumdan yüksek KLA direnci sorumlu tutulabilir (15, 19, 41). Zaten ülkemizde yakın zamanda yapılan meta-analizlerde 3’lü tedavi ile sağlanan başarı oranlarının 1996’da %79,4 iken, 2005’te %61,1’e indiği tespit edilmiştir (25). Günümüzde ise bu oranların %50-55 düzeylerinde olduğu gösterilmiştir (19). LAK grubuna göre oldukça yüksek olsa da, BPMT grubu tek başına ele alındığında elde ettiğimiz %78,5’lik eradikasyon oranı, beklentileri karşılamaktan uzak bir değerdir. Bunun nedeni olarak dünyada ve ülkemizde son dönemde yükselen MET rezistansı öne sürülebilir (2, 6, 21).

Şekil 1. Gruplara göre eradikasyon oranlarının grafiksel görünümü

Bazı hastalara ulaşamamak ve tedavisinin üzerinden belirli bir süre geçmiş bazı hastalardan da yeterli bilgi alamamak, çalışmamızı kısıtlayan ve hasta sayımızın daha yüksek olmasını engelleyen faktörlerdi.

Sonuç

Sonuç olarak, HP eradikasyonunda, 14 günlük BPMT tedavisi, klasik LAK tedavisine oranla daha başarılıdır. Uyum güçlüğü ve yan etki sıklığı, bazı hastalarda, bu rejim için problem teşkil edebilmektedir. Eradikasyon başarısızlığı durumunda, literatür doğrultusunda farklı şemalara yönelmek uygun olacaktır.

Bu çalışma için etik komite onayı Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Etik Kurul Komitesi’nden (26.12.2013, No: 2013/460) alınmıştır.

Çalışma retrospektif dizaynda bir çalışmadır. Ulaşılan tüm hastalara aranma nedenleri açıklanmış ve çalışmaya yönelik bilgilendirme yapılmıştır.

Dış bağımsız.

Fikir - G.S.Ö.; Tasarım - G.S.Ö., H.Ç.; Denetleme - K.E., A.K.P.; Kaynaklar - G.S.Ö., S.S.Y.; Malzemeler - G.S.Ö., S.S.Y., K.E.; Veri toplanması ve/veya işlemesi - İ.A.T., H.Ç., K.K.; Analiz ve/veya yorum - G.S.Ö., S.S.Y., K.K.; Literatür taraması - G.S.Ö., H.Ç., İ.A.T.; Yazıyı yazan - G.S.Ö., A.K.P., A.B.Ö.; Eleştirel İnceleme - K.E., A.K.P., A.B.Ö.; Diğer - İ.A.T., A.B.Ö., K.K.

Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.

Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

Kaynaklar

1. Altintaş E, Ulu O, Sezgin O, Aydin O, Camdeviren H. Comparison of ranitidine, bismuth citrate, tetracycline and metronidazole with ranitidine, bismuth citrate and azithromycin for the eradication of Helicobacter pylori in patients resistant to PPI based triple therapy. Turk J Gastroenterol 2004; 15: 90-93.
2. Köksal AS, Onder FO, Torun S, Parlak E, Sayilir A, Tayfur O, et al. Twice a day quadruple therapy for the first-line treatment of Helicobacter pylori in an area with a high prevalence of background antibiotic resistance. Acta Gastroenterol Belg 2013; 76: 34-37.
3. Wong WM, Gu Q, Lam SK, Fung FM, Lai KC, Hu WH, et al. Randomized controlled study of rabeprazole, levofloxacin and rifabutin triple therapy vs. quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 553-560.
4. Zheng Q, Chen WJ, Lu H, Sun QJ, Xiao SD. Comparison of the efficacy of triple versus quadruple therapy on the eradication of Helicobacter pylori and antibiotic resistance. J Dig Dis 2010; 11: 313-318.
5. Frenck RW Jr, Clemens J. Helicobacter in the developing world. Microbes Infect 2003; 5: 705-713.
6. Georgopoulos SD, Papastergiou V, Karatapanis S. Current options for the treatment of Helicobacter pylori. Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 211-223.
7. Suzuki H, Matsuzaki J, Hibi T. Metronidazole-based quadruple versus standard triple therapy: which is better as first-line therapy for Helicobacter pylori eradication? Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4: 579-582.
8. Marko D, Calvet X, Ducons J, Guardiola J, Tito L, Bory F. Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treatment: clinical study and cost-effectiveness analysis. Helicobacter 2005; 10: 22-32.
9. Buzás GM. First-line eradication of Helicobacter pylori: are the standard triple therapies obsolete? A different perspective. World J Gastroenterol 2010; 16: 3865-3870.
10. Tsukanov VV, Amelchugova OS, Butorin NN, Tretiakova OV, Vasiutin AV. Helicobacter pylori eradication: current status. Ter Arkh 2013; 85: 73-75.
11. Gené E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP. Triple vs quadruple therapy for treating Helicobacter pylori infection: an updated meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 543-544.
12. Dore MP, Farina V, Cuccu M, Mameli L, Massarelli G, Graham DY. Twice-a-day bismuth-containing quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial of 10 and 14 days. Helicobacter 2011; 16: 295-300.
13. Xu MH, Zhang GY, Li CJ. Efficacy of bismuth-based quadruple therapy as first-line treatment for Helicobacter pylori infection. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2011; 40: 327-331.
14. O’Connor A, Molina-Infante J, Gisbert JP, O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2013. Helicobacter 2013; 18: 58-65.
15. Uygun A, Ozel AM, Yildiz O, Aslan M, Yesilova Z, Erdil A, et al. Comparison of three different second-line quadruple therapies including bismuth subcitrate in Turkish patients with non-ulcer dyspepsia who failed to eradicate Helicobacter pylori with a 14-day standard first-line therapy. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 42-45.
16. Seyedmajidi S, Mirsattari D, Zojaji H, Zanganeh E, Seyyedmajidi M, Almasi S, et al. Penbactam for Helicobacter pylori eradication: a randomised comparison of quadruple and triple treatment schedules in an Iranian population. Arab J Gastroenterol 2013; 14: 1-5.
17. Ching CK, Chan YK, Ng WC. The combination of omeprazole, amoxycillin, and clarithromycin eradicates Helicobacter pylori in 95% of patients-7 days of therapy is as good as 10 days. Hong Kong Med J 1998; 4: 7-10.
18. Wang Z, Wu S. Doxycycline-based quadruple regimen versus routine quadruple regimen for rescue eradication of Helicobacter pylori: an open-label control study in Chinese patients. Singapore Med J 2012; 53: 273-276.
19. Nadir I, Yonem O, Ozin Y, Kilic ZM, Sezgin O. Comparison of two different treatment protocols in Helicobacter pylori eradication. South Med J 2011; 104: 102-105.
20. Marin AC, McNicholl AG, Gisbert JP. A review of rescue regimens after clarithromycin-containing triple therapy failure (for Helicobacter pylori eradication). Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 843-861.
21. Wong WM, Gu Q, Wang WH, Fung FM, Berg DE, Lai KC, et al. Effects of primary metronidazole and clarithromycin resistance to Helicobacter pylori on omeprazole, metronidazole, and clarithromycin triple-therapy regimen in a region with high rates of metronidazole resistance. Clin Infect Dis 2003; 37: 882-889.
22. Wong WM, Xiao SD, Hu PJ, Wang WH, Gu Q, Huang JQ, et al. Standard treatment for Helicobacter pylori infection is suboptimal in non-ulcer dyspepsia compared with duodenal ulcer in Chinese. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 73-81.
23. Gisbert JP, Perez-Aisa A, Rodrigo L, Molina-Infante J, Modolell I, Bermejo F, et al. Third-line rescue therapy with bismuth-containing quadruple regimen after failure of two treatments (with clarithromycin and levofloxacin) for H. pylori infection. Dig Dis Sci. Published online: 2013 Oct 15.
24. Chung JW, Lee GH, Han JH, Jeong JY, Choi KS, Kim do H, et al. The trends of one-week first-line and second-line eradication therapy for Helicobacter pylori infection in Korea. Hepatogastroenterology 2011; 58: 246-250.
25. Kadayifci A, Buyukhatipoglu H, Cemil Savas M, Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin Ther 2006; 28: 1960-1966.
26. Venerito M, Krieger T, Ecker T, Leandro G, Malfertheiner P. Meta-analysis of bismuth quadruple therapy versus clarithromycin triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter pylori infection. Digestion 2013; 88: 33-45.
27. Gumurdulu Y, Serin E, Ozer B, Kayaselcuk F, Ozsahin K, Cosar AM, et al. Low eradication rate of Helicobacter pylori with triple 7-14 days and quadruple therapy in Turkey. World J Gastroenterol 2004; 10: 668-671.
28. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-789.
29. de Boer WA, Driessen WM, Jansz AR, Tytgat GN. Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of Helicobacter pylori in ulcer patients: results of a randomized prospective single-centre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 1189-1194.
30. de Boer WA, Driessen WM, Tytgat GN. Only four days of quadruple therapy can effectively cure Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 633-638.
31. Salazar CO, Cardenas VM, Reddy RK, Dominguez DC, Snyder LK, Graham DY. Greater than 95% success with 14-day bismuth quadruple anti- Helicobacter pylori therapy: a pilot study in US Hispanics. Helicobacter 2012; 17: 382-390.
32. Moon JY, Kim GH, You HS, Lee BE, Ryu DY, Cheong JH. Levofloxacin, metronidazole, and lansoprazole triple therapy compared to quadruple therapy as a second-line treatment of Helicobacter pylori infection in Korea. Gut Liver 2013; 7: 406-410.
33. de Boer SY, v d Meeberg PC, Siem H, de Boer WA. Comparison of four-day and seven-day pantoprazole-based quadruple therapy as a routine treatment for Helicobacter pylori infection. Neth J Med 2003; 61: 218-222.
34. Vekens K, Vandebosch S, De Bel A, Urbain D, Mana F. Primary antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Belgium. Acta Clin Belg 2013; 68: 183-187.
35. Kamberoglou D, Polymeros D, Sanidas I, Doulgeroglou V, Savva S, Patra E, et al. Comparison of 1-week vs. 2- or 4-week therapy regimens with ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1493-1497.
36. Wong WM, Huang J, Xia HH, Fung FM, Tong TS, Cheung KL, et al. Low-dose rabeprazole, amoxicillin and metronidazole triple therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection in Chinese patients. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 935-940.
37. Mégraud F. Current recommendations for Helicobacter pylori therapies in a world of evolving resistance. Gut Microbes 2013; 4: 541-548.
38. Buzás GM. Helicobacter pylori-2010. Orv Hetil 2010; 151: 2003-2010.
39. Castro-Fernández M, Lamas E, Pérez-Pastor A, Pabón M, Aparcero R, Vargas-Romero J, et al. Efficacy of triple therapy with a proton pump inhibitor, levofloxacin, and amoxicillin as first-line treatment to eradicate Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101: 395-402.
40. Shiota S, Yamaoka Y. Strategy for the treatment of Helicobacter pylori infection. Curr Pharm Des 2013 Oct 14 [Epub ahead of print].
41. Ergül B, Doğan Z, Sarikaya M, Filik L. The efficacy of two-week quadruple first-line therapy with bismuth, lansoprazole, amoxicillin, clarithromycin on Helicobacter pylori eradication: a prospective study. Helicobacter 2013; 18: 454-458.
42. IARC Working Group on the evaluation of carcinogenic risks to humans schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori . Lyon, 7–14 Ju ne 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61: 1-241.
43. Sugiyama A, Maruta F, Ikeno T, Ishida K, Kawasaki S, Katsuyama T, et al. Helicobacter pylori infection enhances N-methyl-N-nitrosourea-induced stomach carcinogenesis in the Mongolian gerbil. Cancer Res 1998; 58: 2067-2069.
44. Yamagata H, Kiyohara Y, Aoyagi K, Kato I, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Impact of Helicobacter pylori infection on gastric cancer incidence in a general Japanese population: the Hisayama study. Arch Intern Med 2000; 160: 1962-1968.
45. Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, Ruiz B, Zarama G, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1881-1888.
46. Wong BC, Lam SK, Wong WM, Chen JS, Zheng TT, Feng RE, et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 187-194.
47. Hamaguchi K, Ogawa K, Katsube T, Konno S, Aiba M. Does eradication of Helicobacter pylori reduce the risk of carcinogenesis in the residual stomach after gastrectomy for early gastric cancer? Comparison of mucosal lesions in the residual stomach before and after Helicobacter pylori eradication. Langenbecks Arch Surg 2004; 389: 83-91.
48. Aydın A, Günşar F, Yılmaz M, Karasu Z, Özütemiz Ö, İlter T, et al. Ranitidine bismuth citrate based dual and triple therapies in Helicobacter pylori eradication. Turk J Gastroenterol 1999; 10: 202-206.
49. Keum B, Lee SW, Kim SY, Kim JM, Choung RS, Yim HJ, et al. Comparison of Helicobacter pylori eradication rate according to different PPI-based triple therapy--omeprazole, rabeprazole, esomeprazole and lansoprazole. Korean J Gastroenterol 2005; 46: 433-439.
50. Monteiro L, de Mascarel A, Sarrasqueta AM, Bergey B, Barberis C, Talby P, et al. Diagnosis of Helicobacter pylori infection: noninvasive methods compared to invasive methods and evaluation of two new tests. Am J Gastroenterol 2001; 96: 353-358.